Opus Dei galvenie aizbildņi ir Svētā Jaunava un svētais Jāzeps, Vispasaules Baznīcas aizbildni (sk. Statuta, n. 5). Viss darbs ir uzticēts viņiem. Opus Dei ir īpaši pakļauts Vissvētākās Jaunavas Marijas aizsardzībai. no paša sākuma, kā to dzīvoja un nodeva tālāk svētais Hosemarija. Viņa svētku dienā (katru gadu 19. martā) svētais Jāzeps ir uzticēts aizlūgt pie Dieva, lai jauni cilvēki jūtas aicināti uz Opus Dei.
Opus Dei aizbildņi ir arī erceņģeļi svētais Miķelis, svētais Gabriels, svētais Rafaēls, kā arī apustuļi svētais Pēteris, svētais Pāvils un svētais Jānis. 1932. gada 6. oktobrī, kad Svētā Hosemarija lūdzās nedēļas garīgo rekolekciju laikā karmelītu klosterī, Segovijā, kā viņš pats stāsta: "Es pavadīju ilgu laiku lūgšanās kapelā, kur tiek glabātas svētā Jāņa no Krusta mirstīgās atliekas. Jāņa krusta kapelā, un tur, šajā kapelā, man bija iekšēja iedvesma, lai pirmo reizi piesauktu trīs erceņģeļus un un trīs apustuļus (...), un no tā brīža man tie bija kā aizbildņi trim daļām, kas veido Opus Dei" (AVP, I, 466. lpp.).
Svētā Hosemārija atstāja aizbildnībā Rafaēla un svētā Jāņa
Opus Dei ticīgo darbs kopā ar jauniešiem. Šī darba mērķis ir to jauniešu cilvēciskā, doktrinālā un garīgā formācija, kas nāk uz Opus Dei. Ticīgo formācija Opus Dei, kas apņemas ievērot celibātu, numerāri un agregāti, ir nodota Svētā Miķeļa un svētā Pētera aizbildnībā. . Visbeidzot, supernumerāru formācija (Opus Dei ticīgie ar aicinājumu uz laulību) un viņu apustulāts; šis darbs tiek saukts par Svētā Gabriela darbu, ir nodots Svētā Gabriela un svētā Pāvila aizbildnībā.
Svētā Hosemarija arī uzticēja citiem svētajiem dažas īpašas Opus Dei vai tās ticīgo apustuliskās vajadzības: Nikolajs no Bari, svētais Pijs X, svētais Jānis Marija Viannejs, Tomass More un svētā Katrīna no Sjēnas. Šie svētie netiek uzskatīti par aizbildņiem, bet gan, sekojot senajai kristīgajai tradīcijai, par starpniekiem. Tāpēc viņi netiek piedāvāti kā dzīves paraugi, bet gan, kā norāda vārds, kā svētie, uz kuru aizbildniecību tie tiek vērsti, viņiem uzticētajos uzdevumos.